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Zytomegalievirus · Epstein Barr Virus · Humanes Herpes Virus 6top

Dr. med. Volker von Baehrtop

Das Zytomegalie- (CMV), das Epstein Barr- (EBV) und das Humane Herpes-Virus 6 (HHV6) gehören wie auch die Herpes simplex Viren (HSV) I und II, das Varizella-Zoster-Virus (VZV) und die Humanen Herpes Viren 7 und 8 (HHV7, HHV8) zur Gruppe der Herpesviren. Allen Herpesviren ist die Struktur und die Morphogenese gemeinsam. Es sind verhüllte kubische DNA-Viren mit einem Durchmesser von 120 - 200 nm. Das im Core der Viruspartikel gelegene Genom besteht aus einer doppelsträngigen DNA mit ca. 180 Genen.
Die für die Pathogenese wichtigste biologische Gemeinsamkeit aller Herpesviren ist ihre Fähigkeit, im einmal befallenen Organismus in latenter Form lebenslang zu persistieren und nach Sekundärreaktivierung rekurrierende Infektionen hervorzurufen. Latenz bedeutet dabei nicht eine "stille Integration" im Wirt, vielmehr stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Virusreplikation in den Nervenganglien (HSV, VZV), Lymphozyten (EBV, HHV6) bzw. Monozyten (CMV) und der T-Zellen-abhängigen Zytotoxizität ein. Erst wenn die Viruslast durch verminderte immunologische Gegenwehr einen bestimmten Schwellenwert überschritten hat, kommt es zur klinischen Symptomatik bzw. speziell für CMV, EBV und HHV6 zur Möglichkeit, Virusprotein-positive Zellen im Blut nachzuweisen.
Sowohl bei der häufig klinisch inapparenten Primärinfektion (Ausnahme Windpocken durch VZV) als auch der Reaktivierung werden die viralen Proteine kaskadenartig in drei aufeinanderfolgenden Stufen gebildet und demzufolge "immediate early-", "early-" und "late-antigens" genannt. Dabei stellen die frühen Proteine Enzyme und Regulatorproteine dar, die eigentlichen Virusstrukturproteine sind die "late antigens". Vor allem bei der CMV-Infektion ist der Nachweis der frühen Proteine ein wesentliches Hilfsmittel der Labordiagnostik geworden (siehe Antigentest).

 

	Durchseuchung bei Erwachsenen (BRD, 1998)	Ort der Persistenz bzw. Virusreaktivierung	Mögliche Primärerkrankung	Symptomatik bei Reaktivierung
HSV I orofazial	80 - 90 %	Trigeminusganglien	Gingivostomatitis, Pharyngitis,	Herpes labialis, endogene Rezidive, wie Primärerkrankung, HSV-Enzephalitis
HSV II genital	30 - 50 %	Beckenganglien	Fieber, Unwohlsein, Myalgien, Lokale Symptome: Schmerz, Juckreiz, Dysurie, inguinale Lymphadenopathie, Bläschen, Pusteln	wie Primärerkrankung, vermehrt lokale Effloreszenzen
VZV	70 - 90 %	Trigeminusganglien, Spinalganglien	Windpocken (Varizellen) meist im Kindesalter	Gürtelrose (Zoster)
CMV	60 - 90 %	Monozytenvorläuferzellen, Schleimhautepithelien (?)	CMV-Mononukleose, interstitielle Pneumonie, Retinitis, Colitis, Enzephalitis, Pankreatitis, Hepatitis	Bei Immunsupprimierten: Pneumonie, Retinitis, Colitis, Enzephalitis, Pankreatitis, Hepatitis, Bei "Immunkompetenten": unspezifische Symptomatik (CFS-ähnlich), verzögerte Rekonvaleszenz nach Operationen/ Chemotherapien o.ä.
EBV	60 - 70 %	B-Zellen	EBV-Mononukleose mit Fieber (Pfeif-fersches Drüsenfieber), Lymphadenopathie und Pharyngitis und begleitender Erschöpfungssymptomatik	ähnlich Primärsymptomatik, Lymphome, Nasopharyngelakarzinome
HHV6	90 - 100 %	B- und T-Zellen	Exanthema subitum (Dreitagefieber)	unspezifische Symptomatik Lymphome?
HHV7	90 - 100 %	T-Zellen (?)	bisher unbekannt	bisher unbekannt
HHV8	20 - 40 %	B-Zellen (T-Zellen ?)	Bisher unbekannt	Kaposi-Sarkom bei AIDS

Wie ersichtlich, unterscheidet man nach dem Ort der Latenz (bzw. Reaktivierung) die neurotropen (HSV, VZV) von den lympho-monozytären Herpesviren (CMV, EBV, HHV6).
Die Reaktivierung der neurotropen Viren bereitet durch die typischen, an den Nervenaustrittspunkten deutlich sichtbaren und schmerzhaften Efflorenzen meist wenig diagnostische Schwierigkeiten (z.B. Herpes labialis, Herpes genitalis, Zoster). Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter an, was v.a. für den VZV-induzierten Zoster (syn. Gürtelrose), aber auch die HSV-Enzephalitis unbestritten ist. Als Ursachen werden passagere Immunschwächen (psychische, toxische Ursachen) aber auch die Immunoseneszenz (Alterung des Immunsystems) angesehen, die individuell unterschiedlich schon ab dem 40. Lebensjahr beginnen kann.
Während die Bedeutung von HSV und VZV beim Immunkompetenten in der täglichen Praxis offensichtlich und damit unbestreitbar ist, besteht hinsichtlich der lympho-monozytären Herpesviren CMV, EBV und HHV6 noch heute Unsicherheit. Noch bis zu Beginn der 90-iger Jahre wurden Reaktivierungen (aktive systemische Infektionen) von CMV, EBV und HHV6 als Krankheitsbild von "Immunsupprimierten" angesehen, zu denen nur Patienten mit schweren angeborenen Immundefekten, immunsuppressiv behandelte Transplantierte und Patienten mit AIDS gerechnet wurden. Aus heutiger Sicht war dafür ursächlich, daß die Reaktivierung dieser Viren, d.h. die Virusreplikation, keine sichtbaren Efflorenzen, sondern eine äußerlich nicht erkennbare Antigenämie zur Folge hat. Die frühere Lehrmeinung, daß die gut diagnostizierbaren Viren VZV und HSV durchaus klinisch apparent reaktivieren, CMV, EBV oder HHV6 hingegen nicht, wurde immer konträr diskutiert und ist heute nicht mehr haltbar.
Die Ursache für die Unsicherheiten stellten die bis vor kurzen unzureichenden labordiagnostischen Methoden dar. Die Serologie, die sonst bei Virusinfektionen durch die primäre IgM-Antwort und den IgG-Titeranstieg im Verlauf wertvoll und meist hinreichend für die Diagnosestellung ist, kann zwar die Primärinfektion, nicht aber die Reaktivierungen der Herpesviren sicher diagnostizieren. Eine IgM-Antwort fehlt bei Sekundärreaktivierungen meist, ein IgG-Titeranstieg bleibt oft schon wegen der fehlenden Immunkompetenz, die letztendlich Ursache der "Virusentgleisung" ist, aus. Früher übliche Virusanzuchttechniken auf Zellinien waren langwierig und deshalb für den Arzt von eingeschränktem Nutzen. Der Aufschwung der Transplantationschirurgie und der Ausbruch der AIDS-Epidemie in den 80-iger Jahren führte zu verbesserten diagnostischen Möglichkeiten (Antigentest, molekularbiologische Methoden). Diese Methoden haben dazu geführt, daß die lympho-monozytären Herpesviren heute auch bei primär Immunkompetenten bzw. passager oder partiell immungeschwächten Patienten Beachtung finden.

CMV-Infektionen sind weit verbreitet. Im Kleinkindalter sowie mit Beginn der sexuellen Aktivität ist die Infektionsrate am höchsten. Das Virus infiziert zunächst den Nasopharynx und wird dann hämatogen verbreitet. Wichtigster Latenzort sind Monozytenvorläuferzellen im Knochenmark. Die Primärinfektion erfolgt beim Immunkompetenten in der Regel ohne klinische Symptomatik und ist lediglich durch die Serokonversion (IgG positiv) nachzuvollziehen. Die Ausnahme stellt das CMV-Mononukleose-Syndrom dar (7% der Fälle, sonst EBV). Bei Unreife des Immunsystems (Infektion in utero), bei malignen oder hämatologischen Grundleiden, bei AIDS oder therapeutischer Immunsuppression (z.B. Transplantierte) besteht bei Primärinfektion, aber auch infolge einer Reaktivierung die Gefahr der akuten CMV-Krankheit (interstitielle Pneumonie, Retinitis, Colitis, Enzephalitis, Pankreatitis, Hepatitis). Die Symptomatik der Sekundärreaktivierung bei nicht immunsupprimierten, aber passager oder partiell immungeschwächten Patienten ist milder. Typisch sind Dysästhesien, pharyngeale Symptome, muskuläre- und Hautsensationen, Hörminderungen, Kopfschmerzen, aber auch "nicht erklärbare" systemische Entzündungsreaktionen (Abgeschlagenheit, Müdigkeit, mäßiges Fieber), die auch vorhandene inflammatorische Erkrankungen verstärken können. Dieses wurde kürzlich z.B. für die Psoriasis gezeigt (Assadulah, 1999). Bei älteren Patienten (> 60 Jahre) konnte gezeigt werden, daß ein positiver CMV-Antigentest mit einer verzögerten Rekonvaleszenzphase nach Operationen (Totalendoprothese o.ä.) assoziiert ist.
Im Laborbefund können eine geringe Transaminasenerhöhung, eine milde Leuko- und Thrombozytopenie und mäßig erhöhte Entzündungsmarker (CRP, Interleukin-6, sIL2R) hinweisend sein. Der zelluläre Immunstatus kann neben einem Abfall der CD4- und Anstieg der CD8-Lymphozyten (Ratio < 1 !) eine Expansion der Natürlichen Killerzellen und eine T-zelluläre Aktivierung zeigen. Diese Veränderungen sind als prognostisch günstig anzusehen, da sie eine Reaktion des Immunsystems auf die CMV-Antigenämie anzeigen. Obwohl letztlich offen ist, ob eine CMV-Reaktivierung Ursache oder lediglich Ausdruck der systemischen Immunaktivierung ist, kann man zumindest davon ausgehen, daß eine aktive systemische CMV-Infektion den Prozeß der Immunaktivierung unterhält bzw. fördert. Die Therapie der aktiven CMV-Infektion richtet sich nach der klinischen Symptomatik und der Grunderkrankung des Patienten. Mit Ganciclovir (Cymevene®) und Foscarnet (Foscavir®) stehen effektive Virustatika zur Verfügung. Bei "nicht-immun-supprimierten" Patienten mit prolongierter Fatigue-Symptomatik ist primär der Versuch einer unspezifischen Immunstimulation (z.B. Echinacin + Vitamin C) statthaft, wobei der Therapieerfolg mit einem zweiten CMV-Antigentest nach 4 Wochen kontrolliert werden sollte.

Das EBV-Virus ist ein B-lymphotropes humanes Herpesvirus, das weltweit vorkommt. Die Primärinfektion in der Kindheit verläuft gewöhnlich subklinisch. Beim Heranwachsenden und Erwachsenen entwickelt sich in 30 - 50 % der Fälle das klinische Syndrom der Mononukleosis infektiosa mit der Symptomtrias Fieber, Lymphadenopathie, Pharyngitis und begleitender Erschöpfungssymptomatik. Ebenso häufig werden Transaminasenerhöhungen bzw. LDH-Anstiege beobachtet ("EBV-Hepatitis"). In der Regel ist die Erkrankung selbstlimitierend und dauert selten länger als 3 Wochen. In manchen Fällen hält die Erschöpfung an bzw. tritt intermittierend zu einem späteren Zeitpunkt erneut auf. Es wird vermutet, daß dieser Symptomenkomplex durch eine fortgesetzte Replikation des EBV (EBV-Antigenämie) verursacht wird. Serologisch sind erhöhte VCA- und EA-Antikörper bei niedrigen EBNA-Titern richtungsweisend, aber nicht beweisend dafür. Andererseits kann serologisch ein aktiver EBV-Prozess nicht ausgeschlossen werden, da wie oben erläutert die Bildung von EBV-Antikörpern abhängig von der Immunkompetenz des Patienten ist. Die Assoziation von EBV mit bestimmten Fällen von lymphozytischen Lymphomen (v.a. B-Zelllymphome) ist zumindest bei immuninkompetenten Patienten ebenfalls gesichert. Die Pathogenese ist dabei nicht abschließend geklärt. In einigen Fällen kann die Zelltransformation durch EBV ein frühes Ereignis sein, in anderen Fällen wird die Transformation hauptsächlich durch Zytokine wie Interleukin-6 vorangetrieben. Ob chronisch persistierende EBV-Infekte bei nicht immunsuppremierten Patienten B-Zell-Malignome fördern, ist bisher unbewiesen. Aciclovir hat einen Effekt auf die lytische produktive EBV-Infektion. IFN-alpha konnte in einer kontrollierten Studie die Zahl der Virusauscheider deutlich verringern. Weitere Untersuchungen stehen aus. Wie bei CMV ist bei EBV-Antigenämie bei "Nicht-Immunsupprimierten" ein Therapieversuch mit Immunstimulantien (z.B. Echinacin + Vitamin C) möglich, sollte aber auf seine Effektivität überprüft werden (Antigentest-Kontrolle).

Dieses ebenfalls lymphotrope Virus wurde 1986 von Gallo bei AIDS Patienten gefunden. Es ist der Erreger des Exanthema subitum (Dreitagefieber, Roseola infantum). Die Durchseuchung beträgt im Erwachsenenalter nahezu 100 %. Die Infektion erfolgt meist im Kindesalter und persistiert im Latenzstadium. Das HHV6 kann eine Meningitis mit Fieberkrämpfen bei Kindern auslösen. Über die Reaktivierungsfrequenz und die klinische Symptomatik existieren keine gesicherten Daten. Mit großer Wahrscheinlichkeit war das HHV6 die Ursache einer CFS-Epidemie (Chronisches Erschöpfungssyndrom) am Lake Tahoe in den USA. Bei CFS-Patienten werden in einem Teil der Fälle erhöhte Antikörpertiter gegen HHV6 gefunden, was für eine phasenweise HHV6-Reaktivierung bei diesen Patienten sprechen könnte. Wie bei EBV kann der Nachweis einer aktiven systemischen Infektion mit dem APAAP-Antigentest erfolgen.

Bei Verdacht auf Primärinfektionen (z.B. EBV-Mononukleose) steht die Bestimmung der Virus-spezifischen Antikörper immer an erster Stelle. Meist ist der Nachweis von IgM sowie ein Anstieg primär fehlender IgG-Titer unter Beachtung der klinischen Symptomatik für eine Diagnose ausreichend. Auch bei der häufiger gestellten Frage nach einer klinisch manifesten Reaktivierung oder einer chronisch-persistierenden Primärinfektion stellt die Serologie den ersten Schritt dar. Auch wenn IgM-Titer meist nicht nachweisbar sind (es ist keine Primärantwort !), zeigen zum einen IgG-Antikörper die stattgefundene Primärinfektion und damit die Voraussetzung für eine Reaktivierung an, andererseits sind hohe IgG-Titer zumindest ein Indiz für eine stattgefundene Reaktivierung. Beim EBV ist der Antikörpernachweis gegen verschiedene Strukturen möglich, was die Aussagekraft hinsichtlich einer Virusreaktivierung erhöht. Vor allem bei erhöhten IgG-Titern gegen "early"-Antigen (EA) und Virus-Kapsid-Antigen (VCA) ist an eine Reaktivierung oder chronische Verlaufsform der EBV-Infektion zu denken, unabhängig vom EBNA-Titer (Kernantigen). Vor allem bei immungeschwächten Patienten, und um diese geht es meistens, kann ein Anstieg der Antikörpertiter abgeschwächt sein oder fehlen. In diesem Fall hilft nur der direkte Nachweis von Virusprotein bzw. Virusgenom.

Gefördert durch die Transplantationschirurgie und die AIDS-Epidemie erbrachte die Diagnostik der persistierenden Virusinfektionen durch immunhistochemischen intrazellulären Antigennachweis den eigentlichen Durchbruch. Die Tatsache, daß CMV, EBV und HHV6 in peripheren Blutzellen persistieren und reaktivieren, ermöglicht den direkten Nachweis von Virusproteinen im Patientenblut, das heißt eine Quantifizierung der Virus-positiven Zellen.
Vor allem bei der Diagnostik aktiver CMV-Infektionen (Antigenämien) stellt der Antigentest (früher Clonab-Test) den Goldstandard dar. Im Gegensatz zum früher durchgeführten pp65-Test (Nachweis nur des "late antigen" pp65) werden heute immediate early- und early-Proteine einbezogen, was die Sensitivität und die Aussagekraft entscheidend verbessert hat. Für den Test werden 10 ml frisches (<24 h Transportzeit), ungekühltes Heparinblut benötigt Das Ergebnis liegt dem Arzt nach 24-48 h vor.

Der Direktnachweis von Virus-DNA mittels PCR ist eine hochsensitive Methode, bei der geringste Mengen (1 Virusgenom pro Probe) nachgewiesen werden können. Dieses macht die Untersuchung zum Goldstandard beim Nachweis aus Biopsien, Liquor, Bronchialsekret, Urin oder Augenabstrich. Bei Verwendung der PCR-Technik zum Nachweis einer aktiv ablaufenden Infektion ist der positive DNA-Nachweis aus Plasma als gewichtiger Hinweis zu werten. Die Interpretation eines positiven Befundes aus isolierten Leukozyten ist problematisch, da die Sensitivität der Methode nach klinischen Gesichtspunkten "eingestellt" sein muß. Bei maximaler Sensitivität (hohe Zyklenzahl) ist eine Unterscheidung zwischen "normaler" Latenz und klinisch relevanter "Viruslast" kaum möglich. Anders ist dies, wenn nicht nur DNA, sondern auch Virus-mRNA nachgewiesen wird, da deren Präsenz im Blut oder anderen Kompartimenten immer eine aktive Transkription (DNA ® mRNA ® Proteinsythse voraussetzt. Beim CMV wird das pp67-early antigen, bei EBV EA (early antigen) und VCA-assoziierte mRNA verwendet.

Dr. med. Volker von Baehr arbeitet im Institut für medizinische Diagnostik, Labor spezielle Immunologie in Berlin.

Aus: CFS-Forum 12-13, 2000